Средством выбора для лечения легкой и среднетяжелой форм Болезни Альцгеймера на сегодняшний день считают ингибиторы холинэстеразы (ИХЭ). Патофизиологической основой медикаментозного лечения служит нарушение холинергической нейротрансмиссии вследствие гибели нейронов в базальных ядрах переднего мозга. Принцип действия ИХЭ состоит в частичном возмещении недостаточности ацетилхолина в коре больших полушарий путем блокады гидролизирующего его фермента. Подобный механизм действия характерен для таких препаратов, как донепезил, ривастигмин и галантамин.
Ингибиторы холинэстеразы
После высвобождения из пресинаптической мембраны ацетилхолин движется к своей цели — мускариновым и никотиновым ацетилхолиновым рецепторам (мАЦР и нАЦР). Присоединение ацетилхолина к рецепторам вызывает их активацию, которая затем вновь снижается при повышении концентрации ацетилхолина в соответствии с механизмом обратной связи. Количество нейромедиатора при этом регулируется с помощью активности фермента ацетилхолинэстеразы, который расщепляет апетилхолин до холина и ацетата.
Как мАЦР, так и большинство нАЦР не активируются ни холином, ни ацетатом, поэтому гидролиз нейромедиатора приводит к его инактивации. Торможение ацетилхолинэстеразы является причиной того, что концентрация ацетилхолина после его высвобождения в синаптическую щель дольше сохраняется на высоком уровне, и при этом может быть активировано больше АЦР. Однако ингибиция ацетилхолинэстеразы не должна быть очень сильной, так как длительно сохраняющаяся повышенная концентрация ацетилхолина приводит к десенсибилизации никотиновых рецепторов и, кроме того, регуляторному повышению синтеза ацетилхолинэстеразы. При этом как десенсибилизация рецепторов, так и активизация синтеза ацетилхолинэстеразы представляют собой защитную реакцию системы на повышенный уровень проникновения ионов внутрь клеток, оказывающий на них нейротоксическое действие.
Донезепил (арисепт)
Механизм действия. Донепезил представляет собой селективный ингибитор ацетилхолинэстеразы ЦНС. Донепезил после приема внутрь хорошо всасывается, максимальная концетрация в плазме достигается спустя 3-4 ч. Большая продолжительность периода полувыведения (>70 ч) предоставляет возможность приема препарата один раз в день. При принятии обычной ежедневной дозы 10 мг (соответствует равному содержанию в плазме 47 нг/мл) в среднем достигается 77% ингибиция ацетилхолинэстеразы. При превышении этой дозы кривая ингибиции снижается. Концентрация в плазме и уровень ингибиции ацетилхолинэстеразы коррелируют с клинической эффективностью. Липофильность соединения обусловливает относительно высокий уровень связывания белками плазмы — 95% при концентрации 2 —1000 нг/мл. Донепезил выводится преимущественно в неизмененном виде (53%) через почки или ЖКТ. Существует четыре основных его метаболита, два из них являются фармакологически активными веществами.
Клиническая эффективность. В отношении донепезила, который допущен к применению с 1996 г., проведено 7 рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований, в которых принимали участие около 3000 пациентов. Показано, что донепезил улучшает когнитивные функции и замедляет прогрессирование симптомов деменции. Доказан также его клинический эффект в отношении повседневной активности и поведенческих нарушений. Исследование, проведенное под контролем в скандинавских странах, показало отсутствие ухудшения когнитивных функций, которые оцениваются благодаря MMSE, в течение года. Кроме того, исследование продолжительностью 24 нед. доказало эффективность донепезила при тяжелой форме деменции, т.е. среди пациентов, уже находящихся в учреждении, обеспечивающем уход за ними.
Побочное действие. При медленном увеличении дозы нежелательные побочные эффекты в среднем не выходят за приемлемые рамки. К самым распространенным относятся тошнота, рвота, диарея (в 10-17% случаев), а также мышечные судороги, утомляемость, сонливость, головная боль, головокружение (>5%).
Дозировка. Препарат принимают однократно ежедневно перед сном, 74 начальная доза составляет 5 мг/cyт., через месяц при хорошей переносимости, возможно увеличение доз и до 10 мг/сут.
Ривастигмин (экселон)
Механизм действия. Ривастигмин представляет собой ингибитор ацетилхолинэстеразы карбаматного типа, который активирует холинергическую передачу путем замедления распада ацетилхолина. Соответственно, он уменьшает выраженность когнитивного дефицита, развивающегося при БА вследствие холинергической недостаточности. Ривастигмин является гак называемым псевдообратимым ингибитором холинэстераз. Он обладает высокой селективностью по отношению к G1-изоформе ацетилхолинэстеразы, которая осуществляет свое действие в большинстве своем в коре и гиппокампе, а также блокирует бутирилхолинэстеразу, активность которой повышается при БА, в том числе в области амилоидных отложений. Более того, по мере прогрессировании БА в пораженных заболеванием зонах мозга повышается активность БуХЭ, соответственно, торможение ривастигмином может давать дополнительный нейропротекторный эффект, увеличивая время жизнедеятельности нейронов.
Клиническая эффективность. Результативность ривастигмина в дозе от 1,5 до 12 мг/сут. доказал целый ряд двойных слепых плацебо-контролируемых рандомизированных исследований. Он улучшает когнитивные функции и замедляет прогрессирование симптомов деменции. Доказано положительное воздействие на повседневную активность и поведения. Согласно данным 5 лет наблюдения за пациентами, которые принимали ривастигмин, последний оказывал существеное замедление повышения когнитивных нарушений: если у нелеченных больных за 3 года показатель MMSE должен был снижаться в среднем на 9 баллов, то у больных, которые употребляли ривастигмин, даже после окончания 5-летнего периода, средний показатель по MMSE понизился чуть более чем на 8 баллов, оказавшись больше критической черты в 10-12 баллов, после которой начинается развитие тяжелых поведенческих нарушений, создающие трудности в уходе за пациентами. В исследовании EXCEED (сравнение эффективности ривастигмина и донепезила у пациентов с БА) было показано превосходство ривастигмина у пациентов моложе 75 лет с более быстрым развитием заболевания. В открытом исследовании с участием 382 пациентов с БА, не реагировавших на лечение донепезилом, было показано, что больше, чем половина из них положительно реагируют на замену донепезила ривастигмином (при оценке по общей функциональной шкале).
Сегодня ривастигмин — единственный препарат, эффект которого был доказан плацебо-контролируемыми исследования при ДТЛ и деменции у больных БП. По данным исследования EXPRESS, включавшего 541 больного БП с деменцией, ривастигмин давал положительный эффект не только не только по отношению к когнитивным функциям, но также на повседневную активность, поведенческие и психотические нарушения, не вызывая при этом клинически значимого усугубления симптомов паркинсонизма.
Недавно разработана новая лекарственная форма ривастигмина для трансдермального применения (пластырь), при которой происходит непрерывное получение препарата в кровь в течение 24 ч. Трансдермальное применение имеет целый ряд преимуществ перед приемом внутрь. В исследовании IDEAL (Investigation of transDermalExelon in Alzheimer’s disease) было показано, что пластырь с ривастигмином площадью 10 см2 (высвобождает 9,5 мг на протяжении 24 ч) не отличается по эффективности от капсул с ривастигмином в дозе 12 мг/сут., но при этом частота желудочно-кишечных осложнений значительно ниже, что объясняется не только способом применения, но и отсутствием выраженных колебаний содержания препарата в крови на протяжении суток. Это, наряду с удобством применения данной формы, которую достаточно прикрепить к коже 1 раз в сутки, предопределяет высокую комплаентность пациентов. Согласно данным исследования IDEAL, более 70% ухаживающих лиц предпочитают пластырь с ривастигмином капсулам 6лагодаря большему удобству его применения и более высокой удовлетворенности результатом лечения.
Побочное действие. Ривастигмин вызывает предсказуемые побочные действия, связанные с его интенсивным тормозящим воздействием на активность холинэстераз. В контролируемых клинических исследования 47% из 1189 пациентов, получает ривастигмин в дозе 6-12 мг/сут., жаловались на тошноту (плацебо — 12%). Для галантамина частота этого побочного эффекта составила 13% (плацебо — 4,5%), для донепезила — 11% (плацебо — 9%). В исследовании IDEAL при применении пластыря с ривастигмином площадью 10 см2 частота тошноты составляет всего 7,2% (плацебо — 5%), а частота рвоты — 6,2% (плацебо — 3,3%).
Дозировка. Начальная доза — 1,5 мг 2 раза в день, прием происходит во время еды. Затем проводят медленное титрование дозы (с шагом не менее 4 нед. при условии хорошей переносимости). Лекарство употребляют два раза в день, во время еды, эффективная доза — 6-12 мг/сут. При использовании трансдермальной формы лечение может быть начато с ежедневного прикрепления пластыря 5 см2. Если больной до этого принимал ривастигмин внутрь в дозе до 6 мг/сут., его также следует первоначально перевести на пластырь 5 см2. При необходимости повышения эффективности лечения, но не ранее 4 недель, может быть назначен пластырь 10 см2, обеспечивающий у большинства пациентов целевую поддерживающую дозу ривастигмина. Если пациент принимал ривастигмин внутрь в дозе от 6 до 12 мг/сут., ему сразу следует назначить пластырь 10 см2.
Галантамин (реминил)
Механизм действия. Первоначально галантамин был выделен из разновидности подснежника (Gal an thus nivalis) и других видов подснежников, на сегодняшний день его синтезируют искусственно. Галантамин, как и два описанных выше препарата, ингибирует ацетилхолинэстеразу в синаптической щели ЦНС. Второй точкой приложения галантамина являются Н-холинорецепторы, ранняя утрата которых характерна для БА. Это дополнительное действие представляется особенно важным, поскольку дефицит данного типа рецепторов при БА наиболее тесно связан со степенью клинических проявлений. Вещества, которые, помимо торможения холинэстеразы, оказывают сенситизирующее воздействие на Н-холинорецепторы, позволяют улучшить функции, опосредованные данным типом рецепторов. Эти вещества обозначаются как аллостерически потенцирующие лиганды (АПЛ).
Первым веществом с подобным механизмом действия, допущенным к применению в Германии (декабрь 2000 г.) стал галантамин, который представляет собой третичный алкалоид растительного происхождения. Он повышает чувствительность сохранившихся рецепторов к ацетилхолину и, таким образом, усиливает Н-холинергическую передачу. Достигаемое при применении АПЛ увеличение Н-холинергической передачи может давать многообразное действие: с одной стороны, галантамин повышает классический эффект ацетилхолина на пре- и постсинаптические рецепторы, с другой стороны увеличивает концентрацию других нейромедиаторов, например, глутамата, норадреналина, дофамина и серотонина за счет пресинаптического эффекта.
Клиническая эффективность галантамина была доказана в независимых исследованиях по всем основным направлениям согласно требованиям СРМР: препарат усиливал когнитивные функции, создавал хорошее клиническое впечатление, улучшал повседневную активность, уменьшал некогнитивные (поведенческие) нарушения. По воздействию на когнитивные функции и общее клиническое впечатление эффективность препарата была сопоставима с действием других ИХЭ в аналогичных по методологии клинических испытаниях. Известно, что галантамин предотвращает развитие некогнитивных симптомов.
Практический аспект лечебного действия лекарства заключается в том, что уменьшается нагрузка по уходу за пациентами — это было продемонстрировано в двух многоцентровых плацебо-контролируемых б-месячных исследованиях с участием 825 пациентов и оценивающих время, которое тратится на уход за больным при осуществлении различных видов активности, например, одевание, принятие пищи или гигиенические процедуры. Дополнительно оценивалось время, в течение которого пациент может оставаться без ухода. На фоне применения галантамина время, затрачиваемое на уход, уменьшалось у пациентов , страдающих деменцией средней тяжести в среднем на 53 мин в день. Время, в течение которого пациенты могли оставаться без ухода, увеличивалось на 68 мин в день, что приводило к ощутимой разгрузке ухаживающих лиц.
Отдаленные результаты. Результат по шкале ADAS-cog/11, отражающий степень проявления когнитивных нарушений, у лиц с Болезнью Альцгеймера в среднем увеличивается на 9-11 пунктов в год. В двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании показано, что за 3 года на фоне лечения галантамином оценка по шкале ADAS-cog/11 выросла в среднем на 11,1 пункта (р <0,001), тогда как в отсутствие лечения за тот же промежуток времени ожидаемое ухудшение составило 27-33 пункта.
Побочное действие. В целом галантамин переносится хорошо. К самым распространенным побочным эффектам, встречающимся в клинических испытаниях, относятся тошнота, рвота, диарея, боли в животе, снижение аппетита, утомляемость, головокружение, головная боль, сонливость и потеря веса (частота >5% и вдвое больше, чем в группе плацебо). Тошнота, рвота и потеря аппетита чаще обнаруживались у женщин. Большая часть этих побочных эффектов появлялась в фазе титрования дозы. Тошнота и рвота — самые распространенные побочные эффекты — сохранялись в большинстве случаев менее 1 нед., причем у большинства пациентов наблюдался лишь один эпизод. При появлении этих нежелательных явлений, благоприятное воздействие оказывает прием противорвотного средства и достаточного объема жидкости.
Дозировка. Сегодня препарат производится в капсулах с замедленным высвобождением, которые необходимо употреблять 1 раз в день во время еды. Начальную дозу — 8 мг/сут. — следует принимать как минимум в течение 4 нед., после чего дозу повышают до 16 мг. В последующем возможно повысить дозу до 24 мг/сут.
Агонисты NMDA-рецепторов
Умеренное адекватное модулирование (усиление) глутаматергической передачи («долговременное потенцирование» в настоящее время определяется как молекулярная модель обучения. С другой стороны, чрезмерное увеличение глутаматергической нейротрансмиссии, которое отмечается при усиленном высвобождении глутамата, оказывает нейротоксическое воздействие. Оба этих процесса, по-видимому, стабилизируются с помощью ионотропных глутаматергических рецепторов N-метил-D-аспартатного (NMDA) типа. Вещества, ослабляющие нейротоксический эффект глутамата, должны противодействовать эффекту повышенного содержания внеклеточного глутамата, но не воздействовать на физиологическую глутаматергическую передачу.
Мемантин (акатинол мемантин, эбикса, аксура)
Механизм действия. Мемантин в терапевтической дозе представляет собой селективный неконкурентный антагонист рецепторов NMDA-типа. Ранее он применялся при двигательных нарушениях, обусловленных поражением головного мозга, и иных нарушениях функций головного мозга, например, после черепно-мозговой травмы.
При патологически усиленном высвобождении глутамата мемантин должен блокировать NMDA-рецептор и оказывать, нейропротективное действие. Подобный механизм его действия до сих пор до конца не выяснен. В последнее время стали появляться сообщения, что мемантин обладает большим сродством в качестве антагониста к никотиновым, чем к NMDA-рецепторам. При экспериментах на животных этот эффект подтвердился.
Клиническая эффективность. По результатам 6-месячных клинических испытаний мемантин допущен к применению в Европе и Америке у больных со среднетяжелой и тяжелой БА. С 2002 г. он применяется по этим показаниям и в Германии. У пациентов данной группы прием мемантина был эффективен, как по Шкале общего клинического впечатления, так и по результатам повседневной активности, но не по шкалам, оценивающим когнитивные функции. Сочетание донепезила и мемантина, по данным клинических испытаний, приносила более значительный результат, чем один донепезил. Однако эффективность монотерапии донепезилом в этом исследовании оказалась гораздо ниже, чем в прошлых исследованиях.
Побочное действие носит дозозависимый характер и включает головокружение, внутреннее и двигательное беспокойство, повышенную возбудимость, диарею, тошноту, головную боль, галлюцинации, падения, кашель.
Дозировка. Начальная доза — 5 мг/сут. утром, затем ее постепенно увеличивают со скоростью до 5 мг в неделю, достигая в течение 3 недели дозы 20 мг/сут. (10 мг 2 раза в день).
Ноотропные средства
В отношении названных ниже ноотропных средств нет достоверных доказательств эффективности, которые бы отвечали современным требованиям. Комиссия по лекарствам Германского сообщества врачей в своих советах по лечению деменции дала им следующую оценку: «Результатов исследований, полностью доказывающих клинически достоверную эффективность этих препаратов в отношении когнитивного дефицита, повседневной активности и общего клинического впечатления, не существует».
Экстракт Ginkgo biloba (тебонин)
Механизм действия. Лекарственный препарат содержит экстракт высушенных листьев Ginkgo biloba. Основные действующие компоненты экстракта — флавоногликотидм и гинкголиды. Механизм действия экстракта Ginkgo biloba сложен и может включать различные эффекты, в том числе:
- замедление возраст-зависимого сокращения численности мускариновых рецепторов и α2-адренорецепторов;
- повышение усвояемости холина в гиппокампе, что должно приводить к ощутимым результатам по улучшению когнитивных функций и способности к обучению, компенсации нарушений равновесия и стабилизации кровообращения.
Клиническая эффективность. Клинические испытания проводились на больных с легкой и среднетяжелой БА, мультиинфарктной и смешанной деменцией, а также «церебральной недостаточностью», включавшей признаки депрессии. Авторы двух обзоров обнаружили, что Ginkgo biloba оказывает незначительное благоприятное воздействие на когнитивные функции и крайне редко вызывает нарушения кровообращения и побочные эффекты (в большинстве случаев со стороны ЖКТ). По отношению к общему клиническому впечатлению и функциональному статусу результаты исследований неоднозначны.
Нимодипин (нимотоп)
Механизм действия. Действующее вещество относится к антагонистам кальция, уже давно применявшимся для лечения деменции. Основанием для применения антагонистов кальция служит наблюдение, что при нейродегенеративных процессах нарушается внутриклеточный гомеостаз кальция.
Клиническая эффективность. В одном из обзоров Cochrane Collaboration были представлены данные о незначительной эффективности нимодипина при различных формах деменции.
Дигидроэрготоксин (гидергин)
Механизм действия. Дигидроэрготоксин (как и дигидроэргокриптин) — алкалоид спорыньи, блокатор α-адренорецепторов, который усиливает дофаминергическую и серотонинергическую передачу.
Клиническая эффективность. Результаты мета-анализа Cochrane Collaboration помогли сделать вывод, что дигидроэрготоксин сравнительно с плацебо оказывает умеренный положительный эффект, который больше проявляется при сосудистой деменции, чем при БА.
Пирацетам
Механизм действия. Активность обмена веществ в головном мозге, сниженная вследствие заболевания, должна повышаться при стимуляции окислительного расщепления глюкозы. Одновременно пирацетам способствует увеличению численности мускариновых рецепторов, улучшая, таким образом, нейрональную передачу возбуждения. Однако нейроанатомические исследования доказали, что при БА наблюдается не уменьшение, а скорее некоторое увеличение численное мускариновых рецепторов.
Другие психотропные средства
Для лечения нарушений мотивационной сферы и поведения могут быть назначены другие психотропные средства, если уход за пациентом и применение средств для лечения деменции не дали удовлетворительного результата.
Нейролептики
Применение классических нейролептиков у пациентов с деменцией ограничено из-за их возможного экстрапирамидного и антихолинергического побочного действия. При ДТЛ наблюдается повышенная чувствительность к классическим нейролептикам — при этом заболевании они противопоказаны. При психомоторном возбуждении и расстройстве сна может быть использовано седативное влияние низкопотенциальных нейролептиков, например, пипамперона. Их применение также ограничено из-за побочного действия на вегетативную нервную систему, что может вызывать сухость во рту, запоры и ортостатическую гипотензию, а также возможность усугубления когнитивной дисфункции.
Современные атипичные нейролептики отличаются низким риском экстрапирамидных побочных эффектов. В плацебо-контролируемых испытаниях показано, что рисперидон и оланзапин повышают риск инсульта (средний возраст пациентов составил 85 лет). В отношении других нейролептиков подобные данные отсутствуют, но из этого нельзя делать вывод, что применение «старых» нейролептиков не приводит к нарушениям мозгового кровообращения. Рисперидон в настоящее время является единственным нейролептиком, который разрешен к применению при тяжелой хронической агрессии с опасностью для самого пациента и окружающих, а также других психотических проявлениях у пациентов с деменцией. К его преимуществам относится отсутствие антйхолинергического эффекта (доза 0,5-2 мг).
В нескольких рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях доказана эффективность рисперидона в отношении поведенческих расстройств, ассоциированных с деменцией: агрессивности, беспокойства и психотических симптомов. Экстрапирамидные симптомы при приеме препарата в средней дозе отмечались не чаще, чем при применении плацебо, но значительно реже, чем на фоне лечения галоперидолом. Опыт применения препарата более чем у 6000 пациентов подтвердил эти результаты на практике.
Антидепрессанты
Иногда признаки тяжелой депрессии у пациентов с деменцией обусловливают необходимость назначения антидепрессантов — при этом всегда необходимо исключить другие устраняемые причины расстройства. Наилучшие результаты достигаются при сочетании лекарственных, психотерапевтических и психосоциальных стратегий лечения. Трициклических антидепрессантов следует избегать, так как они могут оказывать выраженное ангихолинергическое побочное действие (задержка мочи, запор) вплоть до развития aнтихолинергического синдрома (атония мочевого пузыря и кишечника, глаукома). Предпочтение следует отдававать новым препаратам — ингибиторам обратного захвата серотонина (например, циталопрам 20 мг) или серотонина и норадреналина, которые при сравнимой эффективности не вызывают антихолинергических побочных эффектов.
Бензодиазепины
Спектр показаний к назначению бензодиазепинов ограничен острыми состояниями тревоги и возбуждения, а также расстройствами сна. Из-за высокого риска развития зависимости парадоксальных побочных эффектов, таких как спутанность, усугубление когнитивных нарушений, повышения склонности к падениям предпочтительнее назначать препараты короткого действия (например, лоразепам, оксазепам) и на четко ограниченный период времени.
Сегодня, наряду с упомянутыми выше методами фармакотерапии, практикуются и инновационные методы. Их использование также дает положительные результаты при лечении различных видов деменции.
