Воздействие на метаболизм амилоида
Основой разработки многих экспериментальных методов лечения БА лежит «амилоидная» гипотеза. Отщепление патологического Αβ1-42 от белка-предшественника амилоида (АРР) происходит с помощью β- и γ-секретаз, тогда как при участии α-секретазы возникают два непатогенных фрагмента. Активация α-секретазы или ингибиция β- и γ-секретаз должны, таким образом, приводить к уменьшению образованию Αβ1-42. В соответствии с этим возможны следующие стратегии лечения:
- активность β-секретазы зависит от концентрации холестерина в плазме. Первые экспериментальные исследования подтверждают, что уменьшение концентрации холестерина с помощью статинов приводит к уменьшению образования Αβ1-42. В настоящее время ведется интенсивное исследование различных специфических ингибиторов β-секретазы;
- в качестве ингибиторов γ-секретазы в настоящее время исследуют структуры, происходящие из агонистов мускариновых рецепторов. Тесная связь γ-секретазы с так называемым Notch-сигнальным путем дифференцировки клеток, возможно, приводит к царушениям процессов регенерации и гемопоэза;
- активность энзимов труднее стимулировать, чем подавлять; это касается активации α-секретазы; тем не менее, разработаны некоторые экспериментальные вещества, являющиеся производными от агонистов М1/МЗ-рецепторов.
Агрегация Αβ1-42
Агрегация молекул Αβ1-42. происходящая с участием ионов меди и цинка, приводит к формированию амилоидных бляшек. Производное гидроксихинолина клиохинол, образующее хелатное соединение, противодействует агрегации; однако длительное применение этого вещества может вызывать подострую оптикомиелопатию. В качестве альтернативы в настоящее время исследуют оротат меди, призванный вытеснять двухвалентные ионы меди и цинка.
Попытка активной иммунизации против Αβ1-42 оказалась удачной на модели трансгенных мышей. Однако первое исследование на человеке не было столь успешным, так как у некоторых пациентов развился менингоэнцефалит. Проводятся и другие исследования с модифицированными антигенами и измененными веществами-переносчиками. Для пассивной иммунизации в эксперименте применяют как неспецифические иммуноглобулины, так и проникающие через гематоэнцефалический барьер антитела к Αβ1-42.
Подавление воспаления и другие эффекты
Результаты эпидемиологических и генетических исследований указывают на уменьшение риска развития БА после длительного приема НПВС и витамина Е. В то же время, селегилин и некоторые ноотропные средства оказывают противовоспалительное действие, выполняют роль «чистильщиков» свободных радикалов. Наряду с противовоспалительным действием некоторые НПВС (индометацин, ибупрофен, флибупрофен и др.) оказывают специфический эффект на метаболизм APР.
